(دکتر مریم اسلامی)
یک مطالعه نشان می دهد که یک tRNA خاص حامل لوسین در سلول های سرطانی بیشتر از سلول های سالم است و کاهش سطح آن از رشد سرطان جلوگیری می کند. برای سال های متمادی، دانشمندان بر این باور بودند که RNAهای انتقالی، شاتل های ساده ای هستند که اسیدهای آمینه را به ریبوزوم ها می آورند. اما تعداد فزاینده ای از مطالعات نشان می دهد که آنها می توانند فرآیندهای سلولی مهم را با تأثیر بر بیان ژن، از جمله کمک به رشد سرطان، تغییر دهند. اکنون، محققان دریافته اند که tRNAها می توانند با تسریع در ترجمه ژن های رشد، متاستاز سرطان سینه را تسریع یا کند کنند. در مطالعه ای که در 12 دسامبر در Cancer Nature منتشر شد، تیمی از دانشگاه راکفلر و دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو گزارش دادند که سلول های تومور سطوح بالینی از tRNA را نشان می دهند که برای جمع آوری پروتئینهای محرک رشد مورد نیاز است. و در یک پیچ و تاب، tRNA های کمی متفاوت که اسید آمینه یکسانی را حمل می کنند می توانند اثرات متضادی بر متاستاز داشته باشند. هانا بنیستی، زیست شناس سرطان در مرکز تحقیقات ژنومی در اسپانیا که در این مطالعه شرکت نداشت، میگوید این واقعاً شگفت انگیز است که چگونه
سلول های سرطانی می توانند کد ژنتیکی را به نفع خود دستکاری کنند. او می افزاید: »نویسندگان کار قابل توجهی را در بررسی نقش tRNA ها در سرطان با استفاده از روش های تجربی مختلف انجام داده اند،« و اشاره کرد که نتایج یافته های قبلی مبنی بر اینکه tRNA ها می توانند بیان ژن را تنظیم کنند تأیید می کند.
RNA های انتقالی: نه فقط شاتل های ساده
اولین بار در دهه 1960 توصیف شد، مولکول های tRNA حلقه های نوکلئوتیدی متقاطع شکل هستند که به یک اسید آمینه در یک بازو متصل می شوند و یک کدون mRNA خاص را با دیگری تشخیص می دهند. از نظر متعارف، تنها هدف آنها این بود که به عنوان مترجمان اصلی کد ژنتیکی عمل کنند. مارشا روسنر، زیستشناس سرطان در دانشگاه شیکاگو که در این مطالعه شرکت نداشت، می گوید تنها در سالهای اخیر است که تصویر کاملتری از بیولوژی tRNA ظاهر
شده است. او برای اولین بار بیش از یک دهه پیش ارتباط احتمالی بین سرطان و tRNA ها را مشاهده کرد، اما در آن زمان قادر به برقراری ارتباط مستقیم نبود. او می گوید که tRNAها «اسب های کار در سلول هستند و نه ژن هایی که می توانند به نحوی تنظیم شوند، و این مطالعه نشان می دهد که آنها واقعاً می توانند» ژن ها را تنظیم کنند. مطالعات قبلی سطوح نامنظم tRNA را با رشد متاستاتیک مرتبط می دانستند، اما اینکه چرا و چگونه tRNAها به این شکل عجیب در سلول های سرطانی رفتار می کنند نامشخص باقی مانده است. این رمز و راز، سهیل تواضعی، زیست شناس سرطان در دانشگاه راکفلر را که یکی از نویسندگان این مطالعه جدید بود، برانگیخت. لیزا ارنست نوبل، یک فوق دکتر در آزمایشگاه خود، سطوح چند نوع مختلف tRNA را در سلول های سرطان سینه متاستاتیک کشت شده انسانی و سلول های بافت طبیعی پستان انسان با استفاده از پروفایل Seq-CHIP و tRNA کمیت و مقایسه کرد. با انجام این کار، او متوجه شد که سلول های سرطانی در مقایسه با سلولهای طبیعی دارای سطوح بالاتری از tRNA انتقال دهنده لوسین هستند.
tRNA مورد نظر کدون GAU را روی یک مولکول mRNA تشخیص می دهد. تواضعی می گوید، اما شگفت انگیزتر از آن، او دریافت که tRNAهای مختلف که اسید آمینه یکسانی موسوم به (isoacceptors) را حمل میکنند، لزوماً از یک الگو پیروی نمی کنند. سطوح پایین تر از حد طبیعی یک پیک لوسین دیگر که کدون UAU را تشخیص می دهد در سلول های سرطانی مشاهده شد. با بالا رفتن سطح tRNA GAU حامل لوسین، سطح UAU tRNA کاهش یافت، به
این معنی که سطوح دو گیرنده هم قطبی شد. تواضعی می گوید: «این واقعیت که آنها در جهت مخالف حرکت می کنند به سلول های سرطانی اجازه می دهد تا برای متاستاز بهینه شوند.» Noble-Earnest با تجزیه و تحلیل نمونههای گرفته شده از بیماران مبتال به سرطان پستان انسان، سطوح بالایی از نمونه های بیماران را مشاهده کرد، مشاهده همان tRNA در سرطان پستان انسان باال بود و دریافت که درجه بالاتری از قطبش با بیماری تهاجمی تر مرتبط است. این واقعیت که آنها در جهت مخالف حرکت می کنند به سلول های سرطانی اجازه می دهد تا برای متاستاز بهینه شوند. تیم این مشاهدات را با مجموعهای از آزمایشها در مدل های سرطان سینه موش دنبال کرد و ابتدا در تولید دو tRNA با استفاده از CRISPR و RNAi اختالل ایجاد کرد.
کاهش مقدار tRNA GAU متعاقباً رشد سلولهای سرطانی را متوقف کرد و شواهد بیشتری اضافه کرد که نشان می دهد سلول های سرطانی از tRNAها برای سوخت رسانی به متاستاز خود استفاده می کنند. در همین حال، مهار ترجمه UAU tRNA اثر معکوس داشت، که نشان می دهد ممکن است به عنوان یک سرکوب کننده رشد سرطان عمل کند. تواضعی گوید: »این بدان معناست که شما می توانید یک tRNA را بگیرید و سطح آن را کاهش دهید و متاستاز بیشتری دریافت کنید. رازنر می گوید: «آنچه خوب بود این بود که آنها توانستند از شر tRNA های خاص خالص شوند تا عملکرد خود را واقعاً نشان دهند» – کاری که تیم او فناوری لازم برای انجام آن را نداشت وقتی او سال ها قبل ارتباط احتمالی بین tRNA ها و سرطان را مشاهده کرد» و این برای نشان دادن اینکه این چیزی نیست که فقط اتفاق بیفتد، یک هدف برای آن وجود دارد، بسیار مهم است.” در نهایت، محققان برای جستجوی ژنهایی که برای mRNAهایی که غنی از کدون های GAU و UAU هستند، تجزیه و تحلیلهای گستردهای از ژنوم انجام دادند، که ممکن است از وجود tRNA های بیشتری در اطراف آنها سود ببرند. آنها همچنین از پروفایل ریبوزوم برای گرفتن عکس فوری از پروتئین هایی که به طور فعال در داخل سلول در سلول های بافت طبیعی و متاستاتیک بافت سینه انسان ساخته می شوند، استفاده کردند. آنها دریافتند که ژنهای محرک رشد حاوی تعداد زیادی کدون GAU و تعداد کمی کدون UAU هستند و در سلول های سرطانی، ریبوزومها پروتئینهای بیشتری را از این ژنهای غنی از GAU تولید می کنند.
نویسندگان می گویند که این یافته ها ممکن است به ایجاد یا بهبود درمان های مبتنی بر tRNA برای سرطانهای متاستاتیک، که برخی از آنها در حال حاضر از نظر بالینی در دسترس هستند، کمک کند. آنها می خواهند به مکانیسمی که توسط آن بیان قطبی شده tRNA ها رخ می دهد، ادامه دهند. توازوی می گوید: «اگر بتوانیم بفهمیم که این قطبش tRNA چگونه اتفاق می افتد، شاید بتوانیم رویکردی برای کنترل بیماری متاستاتیک ایجاد کنیم.»